Эффективность применения новой схемы лечения инфекционного перитонита кошек препаратом «Ипекон®» с активным веществом вефинавир: результаты рандомизированного клинического исследования

Коронавирусная инфекция кошек является одним из самых распространенных заболеваний: до 95% кошек во всем мире являются его носителями. Компания ООО «Ветстем» разработала лекарственный препарат Ипекон® на основе аналога нуклеозида аденозина Вефинавира (VS-121354), который представляет собой низкомолекулярное соединение с прямым противовирусным эффектом в отношении РНК-содержащих вирусов. Препарат прошел все доклинические и клинические исследования в соответствии с нормативными требованиями регулятора и зарегистрирован на территории России как – нуклеотидный ингибитор РНК-полимеразы вируса инфекционного перитонита кошек. В настоящее время разработана новая схема лечения, которая позволяет повысить эффективность данного препарата, сократить сроки терапии и свести к минимуму вероятность возникновения рецидивов. Цель данного исследования – оценить терапевтическую и экономическую эффективности, а также получить краткосрочные данные о возможности развития рецидивов при использовании новой схемы лечения инфекционного перитонита кошек истинно противовирусным соединением Вефинавир (VS-121354), входящим в состав лекарственного препарата Ипекон®.

Введение

Коронавирус кошек (Feline Coronavirus, FCoV) – это одноцепочечный РНК-вирус с положительной полярностью, принадлежащий к семейству Coronaviridae, роду Alphacoronavirus и виду Alphacoronavirus 1.

FCoV включает два биотипа: кошачий кишечный коронавирус (Feline Enteric Coronavirus, FECV) и вирус инфекционного перитонита кошек (Feline Infectious Peritonitis Virus, FIPV), который вызывает инфекционный перитонит кошек (ИПК; Feline Infectious Peritonitis, FIP). Согласно гипотезе внутренней мутации, FIPV возникает из FECV в результате спонтанных мутаций у инфицированной кошки.

FECV протекает бессимптомно или вызывает легкий энтерит и широко распространен среди кошек, особенно часто встречается в среде с высокой плотностью кошек. По разным оценкам, до 95% кошек во всем мире являются носителями FCoV. В ответ на заражение FECV у кошек возникает иммунная реакция, благодаря которой в течение 7–10 дней после заражения вырабатываются антитела против вируса. Однако у 7–14% кошек происходит индивидуальная мутация вируса, которая приводит к развитию ИПК/FIP, что кардинально изменяет его биологическое поведение. В результате инфицирования вирусом лейкоциты (макрофаги и ней трофилы), образуя иммунные комплексы, проникают в различные системы и органы животного. Интенсивная воспалительная реакция на присутствие FIPV быстро распространяется в ткани и органы по типу гранулематозного воспаления, инфицируя брюшную полость, почки или головной мозг, что приводит к развитию перитонита и/или поражению центральной нервной системы. Летальность при ИПК/FIP без лечения может достигать 95%. Приобретенный после перенесенного заболевания иммунитет недолговечен: кошки могут повторно заразиться тем же или другим штаммом FCoV в течение нескольких недель.

Во время диагностики ИПК/FIP животному назначают поддерживающую терапию и нутритивную поддержку: принудительное кормление, инфузию для коррекции обезвоживания, противовоспалительные препараты и т.д. Установленный диагноз ИПК/FIP является аргументом к использованию терапии противовирусными препаратами – аналогами нуклеозида аденозина Вефинавира (VS-121354). Действующее вещество представляет собой низкомолекулярное соединение с прямым противовирусным эффектом в отношении РНК-содержащих вирусов. Как правило, длительность лечения в ранее описанных публикациях и практическом лечении составляет от 12 недель и дольше, что может вызывать дискомфорт животных и создавать трудности их владельцам. Высокая стоимость курсового лечения, длительность терапии от трех месяцев и более, ежедневное и болезненное введение препарата – все это лежит в основе необходимости рассмотрения альтернативных/ упрощающих схем лечения ИПК/FIP.

Компанией ООО «Ветстем» был разработан препарат Ипекон® для лечения инфекционного перитонита кошек на основе Вефинавира (VS-121354). Вефинавир – это аналог нуклеозида VS-121354 и представляет собой 1’-цианозамещенный аналог аденин-C-нуклеозида рибозы, являющийся молекулярным предшественником фармакологически активной молекулы нуклеозидтрифосфата, который метаболизируется в клетках организма и ингибирует синтез вирусной РНК FIPV. Молекулы действующего вещества Вефинавира (VS-121354) требуют внутриклеточного фосфорилирования через клеточные киназы до нуклеозидмонофосфата, а затем до активного трифосфатного метаболита (NTP). Активный аналог NTP действует как конкурент аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации в синтезе вирусной РНК и полному ингибированию репликации FIPV в клетках.

Полученный препарат прошел все доклинические и клинические исследования. В ранее проведенном клиническом исследовании препарата была продемонстрирована высокая терапевтическая эффективность Вефинавира (VS-121354) у кошек с диагностированным ИПК/FIP (81,5%) при применении в дозах 8–12 мг/кг один раз в сутки. По результатам проведенных испытаний были определены максимально эффективные дозировки, профилактирующие развитие рецидива ИПК/ FIP после курса терапии. В результате изучения фармакокинетики было установлено, что после однократного введения препарата Ипекон® максимальная концентрация (Cmax) Вефинавира (VS-121354) в плазме крови наблюдается через 1,5–2,0 часа. Период полувыведения составляет 7,5 часа. После введения препарата Вефинавир (VS-121354) циркулирует в сыворотке крови, где гидролизуется с последующим дефосфорилированием. Благодаря полученным данным была предложена новая схема терапии, заключающаяся в применении препарата Ипекон® два раза в сутки с интервалом 12 часов, что позволяет поддерживать достаточный уровень Вефинавира (VS-121354) в крови в течение суток, обеспечивая таким образом значительно большее статистически конкурентное предложение молекул Вефинавира (VS-121354) для использования РНК-полимеразой вируса при сборке его молекул и подавление репликации большего пула вирусных частиц, что в итоге оказывает значительное влияние на увеличение терапевтической эффективности. В связи с этим проведено клиническое исследование для оценки выживаемости/летальности, терапевтической эффективности и выявления возможных нежелательных реакций.

Материалы и методы

Дизайн исследования

В период с 29 марта 2024 года по 01 сентября 2024 года было проведено официально зарегистрированное рандомизированное клиническое исследование новой схемы лечения ИПК/FIP препаратом Ипекон® на основе аналога нуклеозида аденозина Вефинавира (VS-121354)

Место проведения исследования

Ветеринарная клиника «Триовет» (105094, Россия, г. Москва ул. Госпитальный Вал, 3/5)

Животные

В испытании приняли участие 19 кошек от шести месяцев до пяти лет. Из них 12 животных с экссудативной и семь с неэкссудативной («сухой») формами ИПК/FIP.

Критерии включения животных в исследование: клинические признаки ИПК/FIP; подтверждение диагноза ИПК/FIP.

Критерии невключения животных в исследование: сопутствующие онкологические процессы; прием противовирусных лекарственных препаратов в течение последней недели; хронические вирусные заболевания (FIV/FELV); заболевания неуточненные, с симптомокомплексом, схожим с ИПК/FIP.

Окончательный диагноз ИПК/FIP ставился комплексно, на основании характерной клинической картины заболевания, результатов лабораторных исследований и подтверждения методом ПЦР (цитологического исследования) из патологического пунктата или биоптата. Параллельно противовирусному лечению животным назначалась симптоматическая терапия с целью улучшения прогноза выживаемости и обеспечения гуманного отношения к животным, продолжительность которой составляла не более 10–14 дней.

Условия содержания животных

Животные содержались в условиях городских квартир. Кормление в период терапии оставляли без изменений. Доступ к воде – свободный.

Исследуемый препарат

Ипекон® – истинный противовирусный препарат для лечения вируса инфекционного перитонита кошек (ИПК/FIP), содержащий два действующих вещества: Вефинавир (VS-121354) и таурин.

Лекарственная форма – лиофилизат для приготовления раствора для инъекций. Лекарственный препарат Ипекон® представляет собой комплект, состоящий из флакона с лиофилизатом и флакона с растворителем.

В одном флаконе лиофилизата в качестве действующих веществ содержится: 80 мг Вефинавира (VS-121354) и 180 мг Таурина, а также вспомогательные вещества: бетадекса сульфобутилата натрия 2,16 г, хлористоводородной кислоты раствор 10М q.s. (для доведения pH). Один флакон растворителя содержит воду для инъекций объемом 4 мл. Объем готового раствора препарата после добавления всего объема растворителя к лиофилизату составляет 5 мл.

Организация-разработчик: ООО «Ветстем» (121205, Россия, г. Москва).

Порядок применения препарата

Готовый раствор вводили подкожно ежедневно два раза в сутки с интервалом 12 часов. Стартовая доза Вефинавира (VS-121354) составляла 10 мг/кг (в соответствии с инструкцией).

Последующие инъекции производились с интервалом в 12 часов с коэффициентом 0,7. Коэффициент 0,7 выбран в связи с периодом полувыведения 7,73 ± 2,06 часа и кратностью введения два раза в сутки с интервалом 10–12 часов для стабильного поддержания терапевтической дозировки Вефинавира (VS-121354) в плазме крови больного животного; первая инъекция – 10 мг/кг, последующие инъекции, с интервалом 12 часов, – 7 мг/кг (табл. 1). При этом Таурин за соответствующий период оставался примерно на уровне терапевтической дозы, плавно увеличиваясь в концентрации день ото дня по отношению к стартовой дозировке, в связи с более длительным периодом полувыведения.

Кратность применения: два раза в сутки с интервалом 12 часов.

Продолжительность применения: 30–45 дней. По окончании курса лечения наблюдение за животным составляло не менее 90 дней с момента начала терапии.

В течение всего периода терапии осуществлялся еженедельный контроль веса животных.

Оценка эффективности

Оценка эффективности лечения проводилась комплексно с учетом данных клинического осмотра, результатов общеклинического и биохимического анализов крови, ультразвукового исследования (УЗИ) внутренних органов. Исследование данных параметров проводили на первичном (0-й день) и повторных приемах и по окончании курса терапии: на 7–15-й день лечения, 30–35-й день, 40–45-й день, 60–65-й день, 85–90-й день. Проводили оценку:

• общеклинических показателей (активность и аппетит животных, признаки дегидратации, степень гидратации кожи, цвет видимых слизистых оболочек, температура тела, частота актов мочеиспускания и дефекации, признаки одышки и т.д.);
• характерных признаков заболевания ИПК/FIP (асцит, плеврит, лимфаденопатия). При экссудативной форме оценивали объем выпотной жидкости, при необходимости проводили исследование ее цитологического состава;
• общеклинических показателей крови (гематокрит, содержание гемоглобина, содержание эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоформула);
• биохимических показателей крови (общий белок, альбумины, глобулины, соотношение альбумин/глобулин, глюкоза, АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, общий и прямой билирубин);
• общий анализ мочи с микроскопией осадка;
• УЗИ проводилось микроконвексным датчиком с частотой 2,6–13,2 МГц и линейным датчиком с частотой 3,0–14,0 МГц;
• местно-раздражающего действия (наличие припухлости в месте инъекции, ее размеры, признаки болезненности, местной гипертермии, местной воспалительной реакции и т.д.).

Взвешивание животных проводили в день начала лечения (до введения препаратов) и далее один раз в неделю, в том числе на повторных приемах.

Решение о прекращении лечебного курса принималось эмпирически, исходя из общего состояния животного на момент осмотра и результатов лабораторных исследований.

Оценка экономической эффективности

Оценка экономической эффективности проводилась на основании соотношения материальных затрат, которые понесет потенциальный владелец на приобретение препарата на сокращенный курс лечения среднестатистической кошки, больной ИПК/FIP, и материальных затрат на приобретение препарата во время классического 84-дневного курса лечения.

Статистическая обработка

Статистический анализ выполнен общепринятыми методами с использованием специальных программ (Prism 7.0). Для проверки нормальности распределения использовали критерий Шапиро–Уилка. При нормальном распределении использованы параметрические методы статистики (t-критерий Стьюдента, парный t-критерий Стьюдента, ANOVA); при распределении, отличном от нормального, использованы методы непараметрической статистики (критерий Манна–Уитни, критерий Краскела–Уоллиса, критерий Вилкоксона). Результаты в таблицах представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего (Mean ± SEM), если не указано иное. Различия между группами считаются статистически значимыми, если значение р не превысит 0,05.

Результаты

Период от начала заболевания ИПК/FIP до включения пациента в исследование составлял от 3 до 10 дней; все пациенты до включения в исследование не получали альтернативного противовирусного лечения. Все 19 кошек (100%) на момент окончания сокращенного курса лечения препаратом на основе Вефинавира (VS-121354) и минимум через 45 дней после завершения лечения имели статус «клиническое выздоровление» без признаков рецидива.

Динамика общего состояния животных

На первичном приеме у животных отмечались угнетение, слабость, дегидратация, увеличение лимфоузлов, гипертермия, снижение или отсутствие аппетита, потеря веса (0,3–0,6 кг), у 60% пациентов проявлялись нарушения работы желудочно-кишечного тракта – копростаз. У пациентов с экссудативной формой наблюдали клинические признаки асцита, затрудненное дыхание отмечено у одного животного с плевральным выпотом.

Согласно результатам УЗИ: увеличение лимфоузлов, печени, пиогранулематозные изменения внутренних органов (в первую очередь лимфоузлов, селезенки), а также признаки диффузных изменений почек, характерных для острого процесса нефрита/гломерулонефрита, признаки хронического энтерита / хронической энтеропатии, умеренного острого энтерита, гепатопатии, холангита, панкреатита. У пациентов с экссудативной формой в брюшной полости определяли наличие выпотной жидкости, у одного животного определяли наличие выпотной жидкости в плевральной полости.

Согласно показателям крови: у некоторых животных обнаружены лейкоцитоз (содержание лейкоцитов 20–40×10^9/л), нейтрофилия (84–98%), лимфоцитопения, эритроцитопения, низкий гематокрит (у преобладающего числа пациентов 14–24%), тромбоцитопения, а также гиперглобулинемия, сопровождающаяся деструктивным снижением уровня альбумина, высокий уровень общего белка, повышение печеночных трансфераз, билирубина, снижение щелочной фосфатазы (ЩФ).

В течение первых 10–15 дней терапии наблюдалась положительная динамика: животные вели себя гораздо активнее, исчезли признаки дегидратации, нормализовался аппетит, видимые слизистые оболочки бледно-розового или розового цвета, температура тела в пределах физиологических для вида границ. У животных нормализовалась частота дефекации. Улучшение общего состояния, нормализация работы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) сопровождались постепенным набором веса.

Далее на протяжении месяца терапии положительная динамика прослеживалась вплоть до окончания курса лечения Вефинавиром (VS-121354). Ни у одного пациента в течение 35–45 дней после начала и в течение 45–90 дней после окончания терапии не отмечено рецидивов асцита, а также появления новых (в том числе неврологических) признаков заболевания. На УЗИ отмечена положительная или слабоположительная динамика относительно размеров лимфоузлов, изменений печени, почек, селезенки.

По завершении курсового лечения Вефинавиром (VS-121354) все 19 кошек были активны, имели хороший аппетит, основные физиологические показатели – в пределах оптимальных значений. Внешних клинических проявлений или прогрессирования вирусного перитонита не было ни у одного животного; по заключению ветеринарных специалистов все 19 животных имели статус «клиническое выздоровление».

Динамика массы тела

У всех животных проводимая терапия сопровождалась положительной динамикой увеличения массы тела (рис. 1). Уже после первых двух недель терапии у всех животных масса тела увеличилась на 100–200 г. Вес кошек на протяжении всего исследования постепенного возрастал до стабилизации согласно индивидуальным особенностям пациента (возраст, пол, порода).

Динамика лабораторных показателей анализов крови

Динамика лабораторных показателей крови пациентов отражена на рис. 2 и 3. В первые две недели терапии у всех животных происходил процесс нормализации уровня нейтрофилов и лимфоцитов: снижение доли нейтрофилов и повышение доли лимфоцитов. Абсолютный уровень нейтрофилов выше нормы сохранялся в течение 30–45 дней только у четырех животных, и к 40–45 дню терапии стал в пределах нормы. Содержание эритроцитов, гемоглобина, гематокрита также стало выше исходных значений, однако у двух животных показатели гематокрита нормализовались через 30–35 дней после начала терапии.

После первых 10–15 дней терапии большинство биохимических показателей находилось в пределах референтных значений либо незначительно их превышало. По всем показателям, исходно отклонявшимся от нормы, прослеживалась положительная динамика. Отрицательная динамика отмечена у нескольких пациентов: у двух животных повышение уровня ЩФ; у двух – повышение общего белка; у одного – снижение креатинина.

Усредненные значения показателей доли нейтрофилов и лимфоцитов через 45 дней после начала терапии Вефинавиром (VS-121354), а также минимум через 45 дней после окончания терапии, в конце периода наблюдений, находились в пределах референтных значений. Следует отметить увеличение доли эозинофилов у всех животных на протяжении всего периода наблюдений, все отмеченные изменения доли эозинофилов происходили в пределах референтных значений, за исключением двух животных (13 и 14%). По завершении курса терапии Вефинавиром (VS-121354) у превалирующего большинства пациентов (17 кошек) все показатели клинического анализа крови были в пределах нормы.

По результатам биохимического анализа крови у большинства животных отмечены положительные изменения через 30–45 дней после начала терапии: нормализация уровня печеночных трансфераз, общего и прямого билирубина. У двух животных уровни АЛТ и АСТ остались высокими после 90 дней с начала терапии, но тенденция снижения этих показателей сохранялась. Снижение уровня глобулинов отмечалось после 30–35 дней лечения, у двух животных гиперглобулинемия сохранилась через 90 дней после начала терапии, но имела тенденцию к снижению. Только у части пациентов наблюдалась умеренная отрицательная динамика отдельных показателей: у двух пациентов повышение ЩФ; у трех пациентов снижение ЩФ; у двух пациентов усиление гиперглобулинемии; у одного пациента увеличение общего белка. Все животные поступили с характерным для ИПК/FIP соотношением альбумин/глобулин менее 0,4, однако через 10–15 дней после начала лечения препаратом Ипекон® на основе Вефинавира (VS-121354) у животных выявлена ярко выраженная устойчивая положительная динамика соотношения альбуминов к глобулинам, и через 30–45 дней после начала лечения это соотношение было зафиксировано на уровне 0,64–0,74.

Нежелательные явления, побочные эффекты

При введении препарата у всех животных отмечались дискомфорт, болезненность и уплотнение в местах введения, однако признаков интоксикации или клинически выраженных отклонений, ухудшения функций органов и систем выявлено не было. Участки гиперчувствительности зажили самостоятельно без вспомогательного лекарственного воздействия. Других нежелательных реакций отмечено не было.

По субъективной оценке, уровень болезненности при введении Вефинавира (VS-121354) по сокращенной схеме лечения примерно на 20% выше по сравнению с классической схемой терапии и сравним по уровню болезненности с препаратами-аналогами. Отмеченное усиление болезненности может быть связано с увеличением кратности инъекций и, как следствие, недостатком времени, необходимого для заживления места введения препарата.

Обсуждение

Проведенное клиническое исследование показало, что увеличение кратности инъекций Вефинавира (VS-121354) позволяет сократить сроки лечения вирусного перитонита кошек и обеспечивает выраженный терапевтический эффект уже через 35–45 дней после начала терапии. Клиническое выздоровление зарегистрировано у 100% пациентов (19 животных). По окончании курсового применения Вефинавира (VS-121354) состояние животных было стабильным, рецидивов заболевания или значимого ухудшения функций жизненно важных органов и систем не отмечалось. Выбранный режим дозирования позволил достичь выраженного терапевтического эффекта у всех пациентов без коррекции дозы.

В течение первых 7–10 дней терапии наблюдалась впечатляющая положительная динамика: животные стали активнее, исчезли признаки дегидратации, нормализовался аппетит, видимые слизистые оболочки бледно-розового или розового цвета, температура тела в пределах физиологических для вида границ. У животных нормализовалась частота дефекации. Улучшение общего состояния, нормализация работы ЖКТ сопровождались постепенным набором веса. По завершении курса терапии Вефинавиром (VS-121354) у превалирующего большинства пациентов (17 кошек) все показатели клинического анализа крови были в пределах нормы. По результатам биохимического анализа крови у большинства животных отмечены положительные изменения через 30–45 дней после начала терапии. У двух животных уровни АЛТ и АСТ остались высокими после 90 дней с начала терапии, но тенденция снижения этих показателей сохранялась. Снижение уровня глобулинов отмечалось после 30–35 дней лечения, у двух животных гиперглобулинемия сохранилась через 90 дней после начала терапии, но имела тенденцию к снижению; соответственно, уровень альбумина деструктивно повышался. Через 10–15 дней после начала лечения Вефинавиром (VS-121354) у животных выявлена ярко выраженная, устойчивая положительная динамика соотношения альбуминов к глобулинам, и через 30-45 дней после начала лечения это соотношение было зафиксировано на уровне 0,64–0,89. Нежелательных симптомов отмечено не было.

При применении препарата Ипекон® на основе Вефинавира (VS-121354) не было отмечено случаев нежелательной реакции, имеющей признаки аллергической. Однако при введении препарата все животные испытывали различную степень болезненности и в местах введения формировались уплотнения, однако признаков интоксикации или клинически выраженных отклонений, ухудшения функций органов и систем выявлено не было, а возникшие уплотнения рассасывались самостоятельно и исчезали без дополнительного терапевтического воздействия.

Заключение и выводы

Настоящее исследование раскрывает и описывает возможности успешного внедрения уникального новаторского протокола лечения ИПК/FIP. Несмотря на относительно небольшую выборку, представленные в этой публикации данные, по мнению авторов, со всей очевидностью показывают, что увеличение кратности инъекций препарата Ипекон® на основе Вефинавира (VS-121354) при уменьшении дозировки каждой инъекции позволяет сократить традиционный 84-дневный срок лечения вирусного перитонита кошек в два раза (в среднем до 42 дней) и обеспечивает полное выздоровление пациентов, что указывает на возможность широкого применения данного протокола лечения ИПК/FIP в повседневной практике.

По завершении курса лечения и в период наблюдения, включая момент написания статьи, все 19 кошек, получавшие препарат Ипекон® на основе Вефинавира (VS-121354), сохраняли активность, имели хороший аппетит, а основные физиологические показатели находились в пределах нормальных значений. Внешних клинических проявлений или прогрессирования вирусного перитонита не было ни у одного животного; по заключению ветеринарных специалистов все 19 кошек имели статус «клиническое выздоровление».

Проведенное клиническое исследование показало, что применение новой схемы лечения ИПК/FIP препаратом на основе Вефинавира (VS-121354) обеспечивает выраженный терапевтический эффект – клиническое выздоровление зарегистрировано у всех пациентов. По окончании курса лечения состояние животных было стабильным, рецидивов заболевания или значимого ухудшения функций жизненно важных органов и систем не отмечалось. Клиническое исследование показало несомненные противовирусные свойства и высокую терапевтическую эффективность новой схемы лечения, отсутствие рецидивов в течение минимум 45 дней после окончания терапии, а также отсутствие летальности и 100%-ную выживаемость кошек. Нами было отмечено увеличение болезненности в местах введения препарата, что связано с сокращением времени «отдыха», необходимого для заживления места инъекции. На основании проведенных клинических исследований можно сделать вывод, что новая схема лечения позволяет повысить эффективность используемого препарата на основе Вефинавира (VS-121354), снизить его суммарную (курсовую) дозу, а также сократить сроки терапии и свести к минимуму вероятность возникновения рецидивов. Удалось улучшить экономическую эффективность, снизив материальные затраты владельцев животных на приобретение лекарственного препарата примерно на 25% по сравнению с «классическим» 84-дневным протоколом терапии. Также остается актуальным запрос на разработку и внедрение новых протоколов и схем лечения ИПК/FIP, направленных на улучшение качества применяемой противовирусной терапии, профилактику нежелательных побочных эффектов и снижение материальных затрат на лечение. Новая схема лечения препаратом Ипекон® рекомендована в качестве ключевого метода лечения вирусного перитонита кошек.

Литература

1. Pedersen N.C. A review of feline infectious peritonitis virus infection: 1963–2008. J Feline Med Surg, 2009; 11 (4): 225–258.
2. Kummrow M. Feline coronavirus serotypes 1 and 2: Seroprevalence and association with disease in Switzerland. Clin. Diagn. Lab. Immunol, 2005; 12: 1209–1215.
3. Benetka V. Prevalence of feline coronavirus types I and II in cats with histopathologically verified feline infectious peritonitis. Vet Microbiol, 2004; 99: 31–42.
4. Thayer V. Every cat feline infectious peritonitis diagnosis guidelines. J Feline Med Surg, 2022; 24: 905–933.
5. Fish E.J. Cross-sectional quantitative RT-PCR study of feline coronavirus viremia and replication in peripheral blood of healthy shelter cats in Southern California. J Feline Med Surg, 2018; 20: 295–301.
6. Addie D.D. Use of a reverse-transcriptase polymerase chain reaction for monitoring the shedding of feline coronavirus by healthy cats. Vet Rec, 2001; 148: 649–653.
7. Addie D.D. Stopping feline coronavirus shedding prevented feline infectious peritonitis. Viruses, 2023; 15: 818.
8. Addie D.D. Persistence and transmission of natural type I feline coronavirus infection. J Gen Virol, 2003; 84: 2735–2744.
9. Лобанов П.С. FIP не приговор: диагностика и терапия инфекционного перитонита кошек. Научная библиотека, 2023: 80.
10. Dickinson P.J. Antiviral treatment using the adenosine nucleoside analogue GS-441524 in cats with clinically diagnosed neurological feline infectious peritonitis. J Vet Intern Med, 2020; 34 (4): 1587–1593.
11. Thayer V. Every cat feline infectious peritonitis diagnosis guidelines. J Feline Med Surg, 2022; 24 (9): 905–933.
12. Михайловская П.А. Новый подход в лечении вирусного перитонита кошек. Бюллютень науки и практики, 2019; 5 (5): 210–220.
13. Pedersen N.C. Virologic and immunologic aspects of feline infectious peritonitis virus infection. In Adv Exp Med Biol, 1987; 218: 529–550.
14. Meli M.L. Fecal feline coronavirus RNA shedding and spike gene mutations in cats with feline infectious peritonitis treated with gs-441524. Viruses, 2022; 14 (5): 1069.
15. Tasker S. Feline infectious peritonitis: European Advisory board on cat diseases guidelines. Viruses, 2023; 15 (9): 1847.
16. Патент № RU2780097C1 Российская Федерация, МПК A61K31/185 A61K31/34 A61K31/53 A61P31/14. Композиция для лечения инфекционного перитонита кошек: заявлено 24.12.2021; опубликовано 19.09.2022 / Е.В. Викторова, Н.В. Колесников, А.В. Решетнев, И.В. Плющий, Н.А. Вирясова; патентообладатель: ООО «Ветстем». 12 с.
17. Патент № RU2791737C1 Российская Федерация, МПК A61K31/185 C12N1/00. Лиофилизированная композиция ингибитора РНК-полимеразы для лечения инфекционного перитонита кошек, вызываемого кошачьим коронавирусом: заявлено 01.02.2023; опубликовано 13.03.2023 / Е.В. Викторова, Н.В. Колесников, А.В. Решетнев, Е.И. Короткевич: патентообладатель: ООО «Ветстем». 12 с